四只生活在纽约下水道里的小乌龟因为有毒的放射性物质的污染，开始向他们接触最多的物种--人类“进化”，并在鼠师傅斯普林特的谆谆教导下，变成了四个最可爱、最善良、最勇敢的绿壳英雄！第一次走出秘密栖身的下水道，这些忍者兄弟就将面对一个奇妙又危机四伏的世界——大都市纽约。敌人比以往更强大，忍者龟们对比萨饼的热爱有增无减，他们的忍术日臻完美，搞笑功力也更有长进！

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2044年的纽约，大反派朗格勾结外星恶势力试图毁灭地球，大量外星人通过神秘传送门入侵，将城市化为灰烬。忍者神龟们虽负隅顽抗仍不敌敌人攻势，死伤惨重。怀抱着忍者最强武器——希望，忍者神龟们决定回到过去时空，找到开启传送门的钥匙，阻止朗格，恢复世界和平。里奥纳多的弟子凯西肩负起这一使命，他在过去时空与女记者艾普利尔·奥尼尔成功接头，并和忍者神龟们汇合，开启了拯救世界的行动。“我们的未来，我们自己做主”忍者神龟们向朗格发起了终极挑战。