在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗与善变的亚历杭德罗重新开始了合作。

65岁的杀手Leslie非常热爱他的工作但是年事已高，手已很抖。杀手工会的新老板上任以后要求他们必须要完成工作量才能保住自己的会员资格。Leslie不想被迫退休，又怕达不到工作量，于是只好把客户目标放在了自杀者身上。他在一座桥上偶遇了正在跳河的William。27岁的William已经尝试过了九次自杀，成功率为零，他也意识到需要找一个专业杀手帮自己解脱。Leslie递给他一份叫做your death……your way的广告小册子。William原本打算像英雄一样死个轰轰烈烈，但看了一遍小册子后选择了快速

年轻衙役敖九，在一次无意中发现了凶杀案现场的死者竟是官府正在悬赏的重犯江湖大盗，一跃成为江湖人所敬畏"无声狗"。此后又有一名新人捕快冼锋加入，而他一直所相信的正义价值亦随着眼见敖九心狠手辣的行事而崩溃，变身“独眼双刀”，两人一起在查探神秘杀手组织「五毒门」的五位杀手时遇到了顽强抵抗并差点殒命。。。

毕龙身为李悠悠的保镖为了调查一直以来想要刺杀李悠悠的罪魁祸首，按照李悠悠的孪生妹妹杀手李刀锋临走时所留下的线索来到了一家情趣酒店，却发现了李刀锋的尸体，并被警察误认为是杀手进行追捕，毕龙知道是圈套只好摆脱警察逃走。

郑周是中国少林王朝最令人恐惧的战士，他的战斗和武器的技能是有口皆碑。但当他的父母和妹妹被绑架时，他变成了毒品和犯罪的代名词，几乎吞噬了他的生命。香港的臭名昭著的龙黑社会集团和哥伦比亚的最大的毒枭卡特尔，通过精心计划最终在澳大利亚和中国交易了两吨可卡因。但当卡特尔持有一个黑社会家庭成员人质后，他们伙伴关系变坏，黑社会招聘周救那个女孩并杀死哥伦比亚人。周变为国际角逐高科技监控设备、爆炸物、高动力的武器和战斗技能的关键人物。

如果莱昂变成了专挑妇女和儿童下手的杀手，他肯定无法赢得那么多影迷的眼泪。说不定混迹于伦敦黑社会的雷(科林·法莱尔饰)就是这部经典的粉丝，所以在接到大佬哈里(拉尔夫·费因斯饰)的指示，要枪杀一名神父的时候，他显得十分的抵触和沮丧。但身为杀手界的顶级劳模，雷清楚完成工作要比个人感情重要，但是在杀死了神父之后，他立刻陷入了无限的忏悔和自责中。好在哈里派来暗中监视雷的老油条肯(布兰登·格里森饰)及时出手，将两眼发黑的雷拽上了车。听从哈里的命令，两人来到了比利时的文化名城布鲁日避风头，等待哈里的进一步指示。　　雷和

Erica（梁琤 饰）因为天生条件得天独厚，因此被中央情报局选中。Erica接受的并非一般训练，而是进行彻底的身体改造，成为半人半机械的冷酷无情超级杀手，代号“黑猫”。CIA获悉国际恐怖组织派出杀手“铁人”刺杀叶利钦，于是派出“黑猫”及华裔情报员罗彬（仇云波 饰）共同前往追捕“铁人”。不料两人却误中陷阱，“黑猫”的机能遭到严重破坏。当局只能一方面抢修“黑猫”，另一方面布下天罗地网，希望“黑猫”能在“铁人”行动前将他逮捕。

香港知名实业家周雷的真实身份是美国某贩毒组织的骨干成员。他因与组织离心离德而接连遭到暗杀，但杀手无一例外，都死在了周雷的手中。无奈之下，总部聘请神秘的杀手“骷髅13”执行此项任务。与此同时，连续数起凶杀案引起香港警察Sminny及其团队的注意，他们将嫌疑人锁定在周雷身上，并派出美丽的女干探林玲潜入周雷经营的夜总会搜集罪证。但是林玲行踪败露，惨遭杀害。未过多日，周投资兴建的香港市民游泳池即将开幕。Sminny得知骷髅13将在开幕式上刺杀周雷锋，于是展开紧急部署，然而突发的事件却揭开另一宗阴谋与黑幕。

金刚王（释延能 饰）有这一段悲惨的童年遭遇，年幼的他遭奸人拐卖，被卖到了日本的哈迪斯神社，在那里，等待着金刚王的，是充满了鲜血和汗水的残酷训练，目的只有一个，那就是将他塑造成为令人闻风丧胆的冷酷杀手。 　　金刚王成功了，练就了一身技艺的他最终成为了组织内部的第一杀手，之后，金刚王借机逃回中国，并遇见了南少林宗师，放下屠刀立地成佛。没过多久，哈迪斯组织就在南少林的脚下建立起了一座高大的客家土楼，在那里，有着三个传说级别的擂台，各地高手汇聚于此，一争高下。然而，日方真正的意图，其实是从精神上摧毁中国人民抗日的

在基冈总统被暗杀的19年后，他的兄弟尼克发现一个自称是杀死总统的杀手亚瑟。他在临终前向尼克忏悔曾经的所作所为，于是尼克根据杀手提供给他的线索开始追查他兄弟谋杀案的真相，他行动的同时，还要避免他那个富有而专横的父亲限制他的行动。于是他根据线索来到了在费城的犯罪现场，之后又渠道纽约、加利福尼亚和华盛顿哥伦比亚特区去调查。期间，他找到了和总统相关的人，包括一个游戏迷道森，一个黑帮老大，一个夜总会老板乔，一个古巴黑手党头目弗兰克还有一个计算机开发者和臭名昭著的华盛顿夫人。为了调查，尼克不得不深入了解他这个同父异母