明朝中期皇帝在内阁和东厂的胁迫下不能上朝理政，以东厂太监张鲸为首的宦官集团和内阁首辅大臣王佐为首的内阁集团争权夺势，锦衣卫大总管赵崇禧夹在两派中间保持中立，坚持忠于皇上，可是锦衣卫早已被两派安插了多名内奸。一天雨夜赵崇禧惨遭暗杀，深受赵崇禧重恩的北镇府司指挥使施敬邀（白健恩饰演）和狄青（杨昊远饰演）救援来迟，伤心不已。皇帝下旨谁能破此案就能当上锦衣卫大总管，一场明着发生在锦衣卫南北镇府司之间，背地里宦官和内阁之间的争斗开始展开。

叙述的是明万历四十三年凉秋，云贵总督卓仲廉卸任归故乡陕北，途经川陕边境时被劫富济贫的绿林女大盗“玉罗刹”练霓裳劫去大部分财产。随行护送的武当弟子耿绍南，因傲慢不逊被削去左手二指，以示惩戒，练霓裳自此与武当派结怨。百姓反抗政府，下属背叛上级，奸佞出卖国家，反抗与自由的精神交织在一起，就是那个时代的精神。

大明初起，明太祖朱元璋设锦衣卫亲军指挥使，后分设南北镇府司，稽查百官，权势煊赫。锦衣卫沿袭百年，南北镇抚司水火不容，外寇虎视中原，江湖烽烟迭起，盗匪猖獗，群盗之中最有名的便是“三盗”。 少年袁小棠身为北镇抚司指挥使袁笑之的独生儿子，眼见皇城惊变，一心想要证明自己，立得大功......

天启元年，沈问来到济南府，碰见地痞强卖假的六合兽符，沈问轻松解决了地痞，因此得到万家银楼掌柜万时笙赏识。于是沈问平日里便在万家银楼打工，沈问帮万时笙出门买点心，不小心卷入了锦衣卫和闻香教的六合兽符争夺中。沈问来济南府的目的也是为了六合兽符，于是他巧施妙计，从两方人手里夺得兽符，但也因此被锦衣卫总旗沐思卿盯上。

《锦衣卫之王者归来》以明代为背景展开故事线，融入武侠、权谋、悬疑、爱情等多重元素，生动形象地为观众讲述了大明年间锦衣卫秦风在皇权斗争中遭遇迫害被迫亡命天涯，尔后为兄弟情义和人间正义重回朝堂，与逆臣贼子殊死斗争并取得最终胜利的故事。

奇珍异石女蜗之泪——碧血苍穹重现人间，皇帝命锦衣卫詹灿等四人前往蜀地护送碧血苍穹回京。神秘人假冒詹灿想要神不知鬼不觉地取走宝石，不料被詹灿识破。护宝之路危机四伏，女曦族设下埋伏想要抢夺宝石，詹灿等人为躲避追击误入鬼镇，女曦族小青不顾族人与鬼王的盟约，擅自跟进鬼镇夺宝。三方为碧血苍穹大打出手，这才揭开宝石本是女曦族圣物的身份。就在詹灿陷入完成使命还是物归原主的纠结中时，鬼王威逼色诱同行的锦衣卫背叛詹灿偷出碧血苍穹，过命兄弟或命丧九泉或反目成仇。女曦族人小青擅进鬼镇将引来什么祸端，她要如何拿回族人圣物？势单力

明仁宗朱瞻基即位后，汉王仍不死心，想图谋造反。朝廷太傅钱大人一家被灭门，案件震动京城，秦风等锦衣卫和顾不凡展开调查，起初，种种证据指向有谋反意图的汉王。然而，秦风的兄弟唐胜从蛛丝马迹中发现：幕后凶手应该是赵王！案情扑朔迷离，真相逐步被解开，赵王原来是被陷害，而皇帝原来有着更深层的顾虑。锦衣卫诸兄弟各为其主，终不免走上割袍断义的绝路！“兄弟乱我兄弟者，必杀之！”秦风不能辜负兄弟，更不能辜负天下苍生，他拼死去周全，在兄弟情义和天下大义之间苦苦挣扎！“为天下，为兄弟！”，这是锦衣卫曾经的誓词，然而，秦风还能再次

七品锦衣卫小旗官——高宣，受锦衣卫指挥使陆万通暗命，刺杀出访大明、准备和谈的也先使臣。刺杀成功，复命之时，高宣居然被陆万通带人追杀，重伤落水，成为一具“尸体”。使臣被杀一事一出，负责和谈的大学士云川被牵连入狱。大理寺卿李维坚信背后必有曲折，请求代宗准许调查，并争取到十天的破案时间。十日后凶手未捕，则云川问斩，李维自请归田。高宣落水后被人所救，临走前将随身物品，相赠恩人，不料被锦衣卫发现，给恩人带来杀身之祸。高宣决心进京复仇，路上和一神秘女子云梦瑶意外联手，情愫暗生。殊不知， 更大的圈套在等着他们.....

宫闱中纷争故事从来没有休止过，小小宫女竟升职为贵妃！锦衣卫潘睿为救王妃大战刑部，单挑绿巨人！这一切都从一个叫若兰的宫女说起。皇上对若兰一见钟情。若兰因刘嬷嬷心腹的诬陷，阴差阳错成了兰妃。在谏妃当天若兰不从皇上，皇上以为若兰爱的是另一个自己（小蚊子）故不为难，并以一年为期，来夺取若兰的真心。一年后，王妃若兰的曾经挚爱潘睿成了锦衣卫指挥使，在一次任务中得罪了大理寺有关人员（包括魏贵妃）。魏贵妃见潘睿年轻有为，想勾引其为己所用，但潘睿已心有所属，毅然推辞并离去。潘睿无意在宫中遇见了若兰，此时若兰已贵为兰妃。在一

明朝天启年间坊间出现了旷世奇宝天灵珠，皇上魏忠贤王爷都想得到。于是皇上派了一名锦衣卫密探秦三明前往民间秘密调查，在调查的过程中结识了王明月朱道虎张鸿四个人一起寻找天灵珠，而王明月其实是被魏忠贤囚禁起来的清官王文礼的女儿，魏忠贤想得到天灵珠背后的秘密，而王文礼恰恰知道背后的秘密，死活不肯说，而坊间传闻天灵珠在魅晴的手中，魏忠贤派手下四处打听，想要找到王文礼的女儿威胁他。朱道虎和张鸿是王爷的人，四个人各有打算，在寻找天灵珠的过程中，魏忠贤派手下处处阻挠，而张鸿和朱道虎被秦三明识破了身份，而知道天灵珠秘密的人相