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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇JohyGalecki饰）和佩妮（凯莉·库柯KaleyCuoco饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯JimParsos饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自
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已经订婚的莱纳德和佩妮终于决定要结婚了，他们不邀请任何亲朋好友，飞去拉斯维加斯快速举行婚礼。在路上莱纳德向未婚妻坦白了一个秘密，这让他们之间产生了裂痕。另一方面，谢尔顿遭遇了重大打击，女朋友艾米向他提出分手。他多次试图挽回，然而艾米对此相当坚决。霍华德和拉杰等老友也为他们的事而伤神。
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三个疯狂的外星人被一个更疯狂的外星人逼迫，三人必须从外太空精神病院逃脱，去征服整个宇宙。他们要为自己找个歇脚地，于是来到了地球。在这里他们开始了征服宇宙的第一步。
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曾在纽约建筑界享有极高声誉的富豪马丁·戴米恩（本·金斯利 Ben Kingsley 饰），而今饱受癌症折磨，不得不面对即将在半年后去世的事实。除此之外，他与女儿克莱尔的关系始终处于冰封状态，这令他不仅慨叹金钱的无力。不久前，马丁与菲尼克斯生物科技公司取得联系，对方声称使用最先进的脱换技术可以帮助马丁重获新生，简而言之就是将他的意识或者灵魂注入一具更加年轻健康的躯体内再生。经过慎重的考虑，马丁以爱德华·基德纳（瑞恩·雷诺兹 Ryan Reynolds 饰）的身份复活。此后的一段时间里，爱德华尽情享受重返青春
