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居住在洛杉矶的除虫专家亚历克斯·马迪斯（格雷戈·格伦伯格 Greg Grunberg 饰）在一次工作中被褐皮蜘蛛咬伤，他到医院就诊，结果殓房一名医护人员被某具尸体里爬出的巨型蜘蛛攻击，留下难以置信的可怕伤口，正为医药费发愁的亚历克斯自告奋勇前去解决。与此同时，美国军方一对人马全副武装来到医院，宣布对此实施封锁。原来那只神秘蜘蛛来自军方的实验室，而错误送到医院的尸体无疑成为所有灾难的开始。在此期间，那只可怕的恶魔悄无声息出现在医院各个角落，并展开血腥的屠杀。无意被卷入期间的亚历克斯，恐怕很难再抽身而退……
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故事设定在北达科他州的恶魔之门小镇，一个女人和她的儿子失踪了，FBI与当地的警长联手探寻真相，这起谜一样的失踪案似乎与女人的丈夫有关。
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曾经的约翰是一名风光无限的商人，偌大的豪宅，漂亮的妻子，可爱的女儿，当金融危机爆发之时，约翰所拥有的这令人羡慕的一切都在转瞬间成为了巨大的负担，他和妻子之间原本美满的感情也产生了裂痕。经历了糟糕的一天后，约翰拖着疲惫的身躯回到家，这时，一个名叫里奇的陌生人拦住了约翰，希望得到他的帮助。让约翰没有想到的是，里奇竟然是一名杀手，可是，里奇却并没有杀死约翰，正相反，在莫名其妙之中，约翰和里奇一同踏上了一段充满了鲜血和杀戮的恐怖旅程。随着时间的推移，约翰渐渐开始怀疑，他和里奇之间的相遇究竟是偶然还是必然。
